Self-Disassembling and Oxygen-Generating Porphyrin-Lipoprotein Nanoparticle for Targeted Glioblastoma Resection and Enhanced Photodynamic Therapy

 

靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤切除和增強光動力治療的自分解和產(chǎn)氧卟啉脂蛋白納米顆粒

 

來源：Advanced Materials 2024，36，.202307454

 

摘要內(nèi)容

 

論文提出了一種自拆卸產(chǎn)氧的卟啉脂蛋白納米顆粒（PLCNP），用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的熒光引導(dǎo)手術(shù)（FGS）和增強光動力治療（PDT）。PLCNP通過巨胞飲作用靶向GBM，其CaO?核心減少卟啉脂質(zhì)的自淬滅效應(yīng)，提高熒光強度；同時，CaO?在酸性溶酶體中分解產(chǎn)氧，緩解腫瘤缺氧微環(huán)境，增強PDT療效并抑制缺氧誘導(dǎo)的腫瘤進展。

 

研究目的

 

解決GBM術(shù)后殘留和復(fù)發(fā)問題：傳統(tǒng)手術(shù)難以徹底切除侵襲性腫瘤，且術(shù)后殘留的缺氧微環(huán)境限制PDT療效。

 

開發(fā)多功能納米診療平臺：整合FGS和PDT，實現(xiàn)精準(zhǔn)腫瘤切除和術(shù)后殘留的靶向清除。

 

研究思路

 

納米顆粒設(shè)計：

 

核心：CaO?用于產(chǎn)氧（H?O?分解為O?）和促進溶酶體逃逸。

 

外殼：重組高密度脂蛋白（rHDL）包裹CaO?，利用其穿透血腦屏障（BBB）和巨胞飲靶向GBM細(xì)胞。

 

熒光/PDT功能：卟啉脂質(zhì)（porphyrin-lipid）作為熒光探針和光敏劑。

 

機制驗證：

 

靶向性：通過巨胞飲途徑在GBM細(xì)胞中富集。

 

自拆卸與熒光增強：CaO?核心促進納米顆粒在溶酶體中解體，釋放卟啉脂質(zhì)并減少自淬滅。

 

缺氧改善：CaO?產(chǎn)氧緩解腫瘤缺氧，增強PDT的活性氧（ROS）生成。

 

測量數(shù)據(jù)及其意義

 

納米顆粒表征（圖1c-f）：

 

 

尺寸與形貌：PLCNP直徑20-50 nm，球形結(jié)構(gòu)（TEM驗證）。

 

穩(wěn)定性：CaO?負(fù)載量約63%，3個月后保留61%，顯示良好穩(wěn)定性。

 

意義：證實納米顆粒成功構(gòu)建，適合體內(nèi)遞送。

 

熒光增強與溶酶體逃逸（圖2c-g）：

 

自淬滅效率：PLCNP比無CaO?的PLNP低（圖2d），熒光強度提高。

 

溶酶體逃逸：PLCNP與溶酶體標(biāo)記物共定位系數(shù)低于PLNP（圖2f）。

 

意義：CaO?促進納米顆粒解體，釋放卟啉脂質(zhì)，增強腫瘤熒光信號。

 

靶向積累與巨胞飲驗證（圖3a-e）：

 

體外攝?。篜LCNP在GBM細(xì)胞中的攝取量是正常細(xì)胞的20倍（圖S13a）。

 

體內(nèi)熒光成像：PLCNP在GBM組織中的熒光強度是游離卟啉的5.91倍（圖3b-c）。

 

巨胞飲抑制實驗：EIPA（巨胞飲抑制劑）減少45%的腫瘤積累（圖3d）。

 

意義：證實PLCNP通過巨胞飲靶向GBM，實現(xiàn)高效富集。

 

ROS生成與缺氧緩解（圖4b-d，圖S14a）：

 

ROS水平：PLCNP處理的GBM細(xì)胞ROS強度是PLNP的2.1倍（圖4d）。

 

氧分壓（pO?）：Unisense電極測量顯示，PLCNP顯著提高腫瘤組織pO?（圖S14a）。

 

意義：CaO?產(chǎn)氧改善缺氧微環(huán)境，增強PDT療效。

 

治療效果評估（圖5b-f）：

 

腫瘤體積：PLCNP+手術(shù)+PDT組腫瘤體積縮小73.83%（圖5c）。

 

生存期：PLCNP組中位生存期92天，42.86%存活超100天（圖5d）。

 

意義：PLCNP聯(lián)合治療顯著抑制術(shù)后復(fù)發(fā)，延長生存期。

 

Unisense電極數(shù)據(jù)的詳細(xì)解讀

 

數(shù)據(jù)來源：圖S14a（Supporting Information）使用丹麥Unisense氧微電極測量腫瘤組織氧分壓（pO?）。

 

結(jié)果：PLCNP處理后的腫瘤pO?顯著高于對照組（saline和PLNP），表明CaO?核心有效釋放O?。

 

研究意義：

 

驗證產(chǎn)氧機制：直接證明PLCNP通過分解CaO?緩解腫瘤缺氧，這是增強PDT的關(guān)鍵。

 

克服PDT瓶頸：PDT依賴氧氣生成ROS，而腫瘤缺氧是PDT療效的主要限制因素。PLCNP的產(chǎn)氧能力使PDT在低氧環(huán)境中仍能高效殺傷腫瘤細(xì)胞。

 

避免缺氧惡化：傳統(tǒng)PDT會消耗氧氣加劇缺氧，而PLCNP通過持續(xù)供氧打破惡性循環(huán)，抑制缺氧誘導(dǎo)的腫瘤侵襲性。

 

結(jié)論

 

PLCNP是一種多功能納米診療平臺：

 

精準(zhǔn)手術(shù)導(dǎo)航：通過靶向積累和熒光增強實現(xiàn)術(shù)中實時腫瘤可視化。

 

高效PDT：CaO?產(chǎn)氧改善缺氧微環(huán)境，提升ROS生成效率。

 

安全性與臨床潛力：低劑量（5 mg/kg卟啉脂質(zhì)）即可顯著延長生存期，且無顯著毒性（圖6）。

 

研究啟示：自拆卸和氧生成策略可拓展至其他缺氧相關(guān)腫瘤治療（如化療、放療）。

 

總結(jié)：PLCNP通過整合靶向遞送、熒光引導(dǎo)和氧生成功能，為GBM的精準(zhǔn)切除和術(shù)后殘留清除提供了創(chuàng)新解決方案，具有重要臨床轉(zhuǎn)化價值。